Le rôle des cellules gliales - Manager nos neuronnes

Les cellules gliales sont les partenaires des neurones. Elles les assistent dans leurs diverses fonctions. La douleur chronique pourrait provenir d'un dérèglement du fonctionnement de ces cellules.

Douglas Fields

Hélène se tord la cheville en courant. Au début, elle pense que ce n'est qu'une petite entorse, que ça passera, mais la douleur ne disparaît pas. Au contraire, elle s'intensifie. Au moindre contact, elle ressent des décharges électriques dans la jambe… depuis des mois. La douleur chronique d'Hélène diffère de la douleur aiguë. Cette dernière est une sensation corporelle intense, un signal d'alarme qui limite la gravité de la blessure. Mais imaginez une douleur qui ne s'arrête jamais, même après guérison, et où le moindre contact devient insupportable.

La douleur chronique est due à un dys- fonctionnement des circuits de la douleur aiguë, qui déclenche en permanence une fausse alerte, dite neuropathique. Lorsque les signaux erronés atteignent le cerveau, la violente douleur qu'ils infligent est aussi réelle que celle causée par une blessure. Mais elle persiste et les médecins sont souvent désarmés pour la soulager.

Cellules non neuronales

Les médicaments antidouleur classi- ques sont souvent inefficaces face à ce type de douleur. En effet, ils ne ciblent que les neurones, alors que la douleur pourrait aussi être due à un dysfonctionnement des cellules non neuronales, dites gliales, localisées dans le cerveau et la moelle épinière. Les données acquises sur la façon dont la « glie » modifie l'activité neuronale offriraient des perspectives de traitement de la douleur chronique.

Rappelons que les neurones qui produisent les signaux de la douleur – ou nocicepteurs – tapissent la moelle épinière et collectent des informations sensorielles dans tout l'organisme (voir l'encadré page 11). Les corps cellulaires de ces neurones, qui représentent le premier des trois relais du circuit de la douleur, sont regroupés dans les ganglions des racines dorsales, entre les vertèbres. Chaque nocicepteur envoie une branche de son axone vers la périphérie pour surveiller une région distante du corps, tandis qu'une branche centrale pénètre dans la corne dorsale de la moelle épinière pour entrer au contact d'un neurone du deuxième relais du circuit de la douleur. Ces neurones transmettent les messages douloureux vers le troisième relais, le thalamus, puis vers le cortex cérébral.

Court-circuiter la douleur

Pour atténuer une douleur aiguë, il suffit parfois d'interrompre le flux d'informations en un point quelconque de ce circuit. Par exemple, les anesthésiques locaux endorment l'extrémité des axones aux alentours du site d'injection, ce qui empêche les cellules d'émettre des influx nerveux. L'organisme synthétise aussi des substances analgésiques naturelles : les endorphines, de petits peptides, qui agissent à différents niveaux du circuit de la douleur. Par exemple, au cours d'un accouchement sans péridurale, le corps libère des endorphines qui diminuent la transmission des signaux douloureux. Ainsi, les endorphines, les émotions et diverses hormones peuvent modifier la perception de la douleur en modulant la transmission des messages le long du circuit de la douleur.

En outre, les mécanismes et molécules susceptibles de modifier le flux des ions à travers les canaux ioniques des neurones contribuent à réguler la sensibilité des fibres sensorielles. Quand on se blesse, ces facteurs peuvent diminuer le contrôle qu'ils exercent sur les décharges neuronales, facilitant ainsi la transmission des signaux douloureux.

Mais cet état désinhibé dure parfois trop longtemps. Les nocicepteurs restent hypersensibilisés, ce qui provoque des décharges de messages douloureux, même en l'absence de stimulus extérieurs. C'est la cause principale des douleurs neuropathiques. L'augmentation de la sensibilité neuronale entraîne des sensations anormales de picotements, de brûlure, de fourmillements et d'engourdissement (la paresthésie). Le seuil de la douleur peut être atteint – comme chez Hélène – au moindre contact d'un objet tiède ou à la moindre pression.

Les travaux visant à comprendre comment les neurones du circuit de la douleur deviennent hypersensibles quand on se blesse se sont longtemps concentrés sur les dérèglements neuronaux. Ils ont montré qu'une simple décharge neuronale peut déclencher des signaux douloureux et modifier l'activité des gènes des nocicepteurs. Certains gènes régulés par l'activité neuronale codent des canaux ioniques et diverses molécules qui augmentent la sensibilité des neurones. Lors d'une lésion d'un nerf périphérique, l'intense activation des nocicepteurs sensibilise ces neurones, ce qui provoque les douleurs neuropathiques. Mais diverses équipes ont aussi révélé, grâce à des modèles animaux, que les neurones ne sont pas les seules cellules à réagir aux blessures et à libérer des substances stimulant la sensibilité neuronale ; la glie serait aussi concernée.

Les cellules gliales sont dix fois plus nombreuses que les neurones dans le cerveau et la moelle épinière. Elles n'envoient pas de signaux nerveux, mais modulent les décharges électriques des neurones proches. Elles assurent l'équilibre chimique autour des neurones : non seulement elles fournissent l'énergie indispensable à leur survie, mais elles récupèrent les neurotransmetteurs qu'ils libèrent quand ils transmettent un signal à un neurone voisin.

La glie libère parfois des neuromédiateurs pour augmenter ou inhiber la transmission des signaux neuronaux. Quand les neurones sont lésés, les cellules gliales sécrètent des facteurs de croissance qui stimulent la survie et la réparation des neurones, ainsi que des molécules qui activent les cellules du système immunitaire, chargées de combattre une éventuelle infection et d'accélérer la guérison. Pourtant, des résultats récents montrent qu'au-delà de ses effets bénéfiques, la glie peut aussi prolonger l'état de sensibilisation des neurones.

Depuis plus d'un siècle, on sait que la glie réagit quand on se blesse. En 1894, en Allemagne, le neurologue et psychiatre Franz Nissl avait remarqué qu'après une lésion d'un nerf, les cellules gliales, localisées à l'endroit où les fibres nerveuses se connectent dans la moelle épinière ou dans le cerveau, sont modifiées. Or les cellules gliales sont de trois types : les cellules microgliales, les astrocytes et les oligodendrocytes. Nissl avait noté que les cellules microgliales deviennent plus abondantes, et les astrocytes, ainsi nommés en raison de la forme étoilée de leur corps cellulaire, s'épaississent et se remplissent de faisceaux de fibres filamenteuses, ce qui consolide leur squelette cellulaire (quant aux oligodendrocytes, ils forment la gaine de myéline qui entoure les axones de certains neurones).

On pensait que les cellules gliales favorisaient la réparation des nerfs lésés, mais le mécanisme était mal compris. En outre, si une blessure – par exemple une entorse à la cheville – était infligée loin des circuits spinaux de la douleur, les astrocytes, dans la moelle épinière, devaient répondre non pas à la blessure elle-même, mais à des changements de signalisation au niveau des relais de la corne dorsale. Cette observation implique que les astrocytes et la microglie surveillent les propriétés physiologiques des nocicepteurs.

Au cours des deux dernières décennies, on a montré chez l'animal que les cellules gliales repèrent de plusieurs façons l'activité électrique des neurones : elles utilisent, par exemple, des canaux ioniques qui détectent le potassium et d'autres ions libérés par les neurones, et des récepteurs des neurotransmetteurs que les neurones sécrètent pour communiquer. Le glutamate, l'ATP (l'adénosine triphosphate, l'« énergie » des cellules) et le monoxyde d'azote sont les neurotransmetteurs le plus souvent détectés par les récepteurs des cellules gliales. Cette panoplie de détecteurs permet à la glie de surveiller l'activité électrique des circuits neuronaux dans tout l'organisme, et de réagir aux modifications physiologiques.

Neurones hypersensibles

Puis les chercheurs ont suspecté les cellules gliales d'être responsables du dysfonctionnement neuronal au niveau des relais de la douleur. Les cellules gliales surveillent les transmissions neuronales douloureuses, mais les modulent-elles aussi ? Un siècle après l'observation de Nissl, une expérience simple a révélé que les cellules gliales participent à la douleur chronique. En 1994, Stephen Meller et ses collègues, de l'Université de l'Iowa aux États-Unis, ont injecté à des rats une toxine détruisant sélectivement les astrocytes. Ils ont ensuite évalué si la sensibilité des animaux à des stimulations douloureuses était réduite. Ce n'était pas le cas, ce qui montre que les astrocytes n'interviennent sans doute pas dans la transmission de la douleur aiguë.

Mais les neurobiologistes ont alors traité des rats avec un agent irritant les fibres nerveuses, qui provoque une douleur chronique. Ceux qui avaient reçu précédemment la toxine détruisant les astrocytes n'ont pas développé de douleurs chroniques. Les astrocytes participeraient donc au déclenchement de la douleur chronique après une lésion nerveuse.

Les cellules gliales libèrent de nombreuses molécules – facteurs de croissance, neurotransmetteurs – qui augmentent la sensibilité des neurones des racines dorsales et des nocicepteurs. Ces cellules interprètent la décharge neuronale rapide et les changements neuronaux qui en résultent comme un signe de détresse des neurones. En réponse, elles libèrent des molécules qui diminuent le stress des neurones et amorcent leur réparation.

Les cytokines sont une autre classe de molécules synthétisées par les cellules gliales en réaction aux lésions neuronales. Les cytokines agissent comme des balises chimiques puissantes suivies par les cellules immunitaires jusqu'à la lésion. Comment une cellule immunitaire parvient-elle à repérer une petite écharde enfoncée dans un doigt ? Les puissantes cytokines libérées par les cellules endommagées par l'écharde signalent aux cellules immunitaires du sang et de la lymphe qu'il faut se précipiter vers le bout du doigt pour combattre l'agression et commencer la réparation. Elles entraînent aussi des changements dans le tissu et les vaisseaux sanguins locaux qui facilitent le travail des cellules immunitaires et favorisent la guérison, mais provoquent aussi rougeurs et gonflement. L'ensemble des effets collectifs de la signalisation par les cytokines correspond aux phénomènes inflammatoires.

Cet exemple montre comment les cytokines orientent les cellules immunitaires vers la blessure. Mais ce qui est encore plus impressionnant, c'est à quel point une petite écharde peut être douloureuse – une douleur disproportionnée par rapport à la lésion tissulaire. La zone qui entoure l'écharde enfle et devient sensible, bien que les cellules cutanées voisines n'aient pas été endommagées. La douleur autour d'une blessure est provoquée par les cytokines inflammatoires qui augmentent la sensibilité des fibres nociceptives. Les nocicepteurs hypersensibles, situés à proximité de la blessure, nous empêchent de toucher la région lésée.

Le double jeu des cellules gliales

Avec des modèles animaux, on a montré que, en général, ce ne sont pas les neurones mais les cellules gliales qui produisent les cytokines du système nerveux. Les cytokines peuvent rendre hypersensibles les terminaisons nerveuses proches d'une écharde logée au bout du doigt. Quand elles sont libérées par les cellules gliales dans la moelle épinière, en réponse aux signaux des nocicepteurs, elles diffusent vers les fibres nerveuses adjacentes pour les rendre elles aussi hypersensibles. Les cellules gliales sont alors très réactives et libèrent encore plus de facteurs sensibilisants et de cytokines. Mais au lieu de soulager la douleur, elles la prolongent. Dès lors, la douleur peut provenir de fibres nerveuses de la moelle épinière qui ne sont pas directement concernées.

Les réactions initiales des cellules gliales à une blessure sont essentielles à la guérison. Toutefois, si elles sont trop intenses ou durent trop longtemps, il en résulte une douleur chronique que rien ne peut enrayer. Plusieurs équipes ont décrit chez l'animal les boucles de rétroaction susceptibles de provoquer la libération prolongée de facteurs sensibilisants et de signaux inflammatoires par les cellules gliales, provoquant des douleurs neuropathiques. Elles ont réalisé des expériences pour tenter de découvrir comment inhiber ce mécanisme. Ces travaux ont rendu plus efficace l'utilisation des opioïdes, telle la morphine, dans le traitement des douleurs.

Combattre l'inflammation douloureuse

Par le passé, tous les traitements de la douleur chronique visaient à atténuer l'activité des neurones. Pourtant, la douleur ne peut pas disparaître si les cellules gliales continuent de sensibiliser les neurones. La démarche est aujourd'hui de cibler les cellules gliales dysfonctionnelles en les empêchant d'émettre les molécules qui entretiennent l'inflammation. Par exemple, Joyce DeLeo et ses collègues, de la Faculté de médecine de Dartmouth, ont montré chez l'animal qu'un agent chimique, la propentofylline, supprime l'activation des astrocytes et, par conséquent, la douleur chronique. L'antibiotique minocycline empêche les neurones et les cellules gliales de fabriquer des cytokines inflammatoires et du monoxyde d'azote, et réduit aussi la migration des cellules microgliales vers les lésions. Ce médicament pourrait prévenir l'hyperactivation des cellules gliales.

Une démarche similaire est centrée sur les récepteurs Toll-like (RTL). Ces protéines, exprimées à la surface des cellules microgliales et sensibles aux chémokines, signaux chimiques de détresse présents entre les neurones de la moelle épinière, stimulent la microglie de sorte qu'elle libère des cytokines. Linda Watkins et ses collègues, de l'Université du Colorado à Boulder, ont montré que si l'on bloque chez l'animal un sous-type particulier de récepteurs Toll-like, RTL-4, exprimé par les cellules microgliales de la moelle épinière, on atténue les douleurs neuropathiques provoquées par une lésion du nerf sciatique. La naloxone – un médicament utilisé dans le traitement des dépendances aux opioïdes – bloque aussi les réactions microgliales à l'activation des RTL-4. L. Watkins a montré chez le rat que la naloxone permet de faire régresser des douleurs neuropathiques installées de longue date.

Un autre analgésique, le cannabis, est parfois autorisé dans certaines indications médicales. Des molécules présentes dans le cannabis reproduisent les effets de substances analogues produites naturellement dans le cerveau, les endocannabinoïdes, qui régulent la transmission des signaux neuronaux. Cependant, il existe deux types de récepteurs aux endocannabinoïdes dans le cerveau et le système nerveux : les récepteurs CB1 et CB2. L'activation des récepteurs CB2 soulage la douleur, tandis que l'activation des récepteurs CB1déclenche les effets psychoactifs du cannabis. Le récepteur CB2 n'est pas seulement présent sur les neurones, il l'est aussi sur les cellules gliales. Quand les endocannabinoïdes se lient aux récepteurs CB2 des cellules microgliales, ces dernières diminuent leur signalisation inflammatoire. De récentes études chez l'animal ont montré que quand la douleur chronique se développe, le nombre de récepteurs CB2 sur les cellules microgliales augmente. Preuve que ces cellules essayent vaillamment de capturer plus d'endocannabinoïdes dans leur environnement pour soulager la douleur. Aujourd'hui, divers laboratoires pharmaceutiques travaillent sur l'identification d'agents susceptibles d'agir sur les récepteurs CB2 gliaux sans provoquer de dépendance.

Le blocage des cytokines inflammatoires à l'aide d'anti-inflammatoires tels que l'anakinra ou l'étanercept diminue aussi la douleur neuropathique. Plusieurs groupes ont montré que le fait d'ajouter des cytokines anti-inflammatoires telles les interleukines IL-10 et IL-2 atténue les douleurs neuropathiques chez l'animal, et bloque les signaux inflammatoires. Deux médicaments, la pentoxyfilline et l'AV411, inhibent l'inflammation en stimulant la production d'IL-10 par les cellules.

Certains de ces médicaments sont en phase d'essai clinique chez l'homme (voir le tableau ci-dessus), dont l'AV411, déjà utilisé dans le traitement anti-inflammatoire des accidents vasculaires cérébraux au Japon. Un essai en Australie a montré que les patients diminuent volontairement leur dose de morphine quand ils reçoivent ce médicament, signe que l'AV411 contribue à soulager leur douleur.

La morphine est l'un des plus puissants analgésiques connu à ce jour. Comme l'héroïne, l'opium et les opioïdes plus récents, tels que l'oxycodone, la morphine atténue la douleur en réduisant la communication entre neurones spinaux, ce qui limite la transmission des signaux nociceptifs. L'effet antalgique de la morphine et des autres opioïdes diminue – par un effet de tolérance – quand l'usage est prolongé, de sorte qu'il faut administrer des quantités toujours plus importantes et plus fréquentes pour obtenir les mêmes effets. Toutefois, il a été montré que cet effet de tolérance n'apparaît pas (ou peu) dans le cas des douleurs chroniques. Or on a découvert que les cellules gliales sont responsables du développement de la tolérance à l'héroïne et à la morphine. Comme n'importe quel toxicomane dépendant à l'héroïne qui cesse brutalement d'en consommer, les sujets devenus dépendants aux opioïdes, et qui arrêtent brusquement de prendre leurs médicaments, ressentent les symptômes du sevrage. Les malades deviennent hypersensibles au point qu'ils ne supportent ni le bruit ni la lumière. La similarité de ces symptômes et de l'hyperesthésie observée chez les patients atteints de douleurs neuropathiques suggère une cause commune.

La glie diminue l'effet de la morphine

En 2001, Ping Song et Zhi-Qi Zhao, de l'Institut de physiologie de Shanghaï, ont vérifié si les cellules gliales sont impliquées dans le développement de la tolérance à la morphine. Quand les chercheurs ont administré des doses répétées de morphine à des rats, ils ont observé une augmentation du nombre d'astrocytes réactifs dans la moelle épinière. Les modifications consécutives aux injections de morphine étaient identiques à celles observées dans la moelle épinière après une blessure ou au cours du développement des douleurs neuropathiques. Les chercheurs ont alors éliminé les astrocytes avec la toxine que S. Meller avait utilisée pour ralentir le développement de la douleur chronique chez les rats. La tolérance à la morphine chez ces animaux a notablement diminué, prouvant ainsi la contribution des cellules gliales.

Dès lors, de nombreux groupes de recher- che ont essayé de bloquer divers signaux entre les neurones et les cellules gliales (par exemple, en inactivant des récepteurs spécifiques des cytokines sur les cellules gliales) et testé si cela modifiait la tolérance à la morphine. Ces études, réalisées chez l'animal, ont montré que le blocage des signaux inflammatoires en provenance des cellules gliales ne change pas les sensations de douleur aiguë. En revanche, si les agents bloquants sont injectés avec de la morphine, ils diminuent la quantité de morphine nécessaire pour obtenir le même soulagement, et la durée de l'effet analgésique est doublée. La glie contrecarrerait donc l'effet analgésique de la morphine. Pour quelles raisons ?

La fonction fondamentale de la glie est de maintenir une activité équilibrée dans les circuits neuronaux. Dès lors, dans la mesure où les opioïdes atténuent la sensibilité des circuits de la douleur, les cellules gliales réagiraient en libérant des substances neuroactives qui augmentent l'excitabilité des neurones de façon à restaurer l'activité dans ces circuits. Au cours du temps, les cellules gliales augmentent progressivement la sensibilité des neurones à la douleur. L'héroïne ou les médicaments analgésiques opioïdes diminuent cette sensibilité, mais, quand on arrête d'administrer la drogue, les neurones déchargent intensément, ce qui provoque une hypersensibilité et des symptômes de manque douloureux. Dans les modèles animaux, les symptômes de manque douloureux associés à l'addiction à la morphine peuvent être considérablement atténués par des médicaments qui bloquent les cellules gliales.

En conséquence, moduler l'activité de la glie serait non seulement une des clés pour soulager la douleur chronique, mais aussi pour éviter que les personnes traitées avec des analgésiques opioïdes ne deviennent tolérantes. Les liens entre neurones, douleur et addiction ne devraient plus résister aux chercheurs qui tiennent compte des partenaires des neurones : les cellules gliales.